Los Colegios Mayores, entre ellos el de Antioquia, inicialmente llamados Colegios Mayores de la Cultura Femenina, fueron creados mediante la Ley 48 de diciembre 17 de 1945. Dicha ley fue firmada por el doctor Alberto Lleras Camargo, presidente de la Republica en esa época, y el Ministro de Educación, el historiador Doctor Germán Arciniegas.

Con ella el gobierno nacional, por conducto del Ministerio de Educación, buscaba fomentar la creación de colegios mayores de cultura femenina, destinados a ofrecer a las mujeres carreras universitarias y a formar a sus alumnas en el conocimiento de las fuentes y practica del trabajo científico.

La Institución Universitaria Colegio Mayor de Antioquia, inicialmente llamada Colegio Mayor de la Cultura Femenina de Antioquia, fue creado por la Ley 48 de diciembre 17 de 1945 y firmada por Alberto Lleras Camargo, presidente de la Republica en esa época y Germán Arciniegas, Ministro de Educación.

El Ministro Arciniegas, pidió el favor de encargarse de la dirección de esta empresa educativa en el Departamento de Antioquia, a la Señora Teresa Santa Maria de González, quien fue directora y fundadora de la casa del estudiante, la primera de esta índole fundada en Sudamérica. Junto a distinguidos profesionales como el reverendo Padre Miguel Giraldo y los señores Diego Tobón Arbeláez, Joaquín Pérez Villa, Eduardo Vasco, Fernando Gómez Martínez, Gabriel Posada, Juan de Garganta, José Ignacio González y Libardo Ospina, se discutieron los pensumes y se integró el cuerpo de profesores, a medida que se cumplían los programas acordados.

La Institución empezó a funcionar en la ciudad de Medellín en una vieja casona situada en la calle Caracas con Venezuela donde hoy se encuentra el teatro Odeón. Ocupó varios locales como fueron los situados en la calle Perú, Parque de Bolívar, Maracaibo, Caracas, La Playa, Venezuela y Carabobo.

La señora Teresa Santamaría de González llevó la dirección de la Institución por más de 30 años. Estableció las carreras de Secretariado, Letras, Orientación Familiar (luego llamada Promoción Social), Técnicas de Laboratorio o Bacteriología, Bibliotecología, Periodismo y delineantes de arquitectura.

En 1953 se iniciaron los llamados cursos de extensión los cuales daban conocimientos en Tecnologías especificas en el campo de las artes. Como programa de Extensión Cultural, se creó la Escuela de Arte Dramático, dirigida por el español Fausto Cabrera, en ella se dictaban clases de ballet, baile español y se trajeron figuras internacionales de la poesía y la literatura.

A nivel académico, inició labores el día primero de marzo de 1946 y fue inaugurado oficialmente por el Ministro de Educación, Doctor Germán Arciniegas el día 12 de junio del mismo año, con un total de 48 alumnas para la Facultad de Letras con las siguientes carreras y escuelas:

En el año de 1947 en su afán de continuar preparando a las mujeres, se abrió la escuela de Auxiliar de Cirujano, con el curso de Auxiliares de Cirugía, por insinuación de distintos médicos, dado la necesidad que ellos observaban de especializar personal en esta área. Esta funcionó hasta el año 1952. En 1951 se abre la escuela de Laboratorio Clínico, quien llevó este nombre hasta 1955 año en el cual comenzó a funcionar como Bacteriología y Laboratorio Clínico, con tres años de estudio y uno de prácticas, programa que actualmente se desarrolla a nivel profesional.

En 1949 se abrió la escuela de Orientación Familiar, el cual dio origen al programa de tecnología en Promoción Social posteriormente, y la Sección de Bachillerato que funcionó hasta 1964 y que pasó a ser luego el Liceo Nacional Femenino “Javiera Londoño”. En 1958, según consta en la Resolución 32009 del Ministerio de Educación Nacional, se reglamenta el funcionamiento del Instituto de Orientación Familiar de Antioquia “y de los similares que se organicen posteriormente en los Colegios Mayores de Cultura Femenina”.

En el mismo año y por resolución Nº 3556, se aprueban los Programas para los Institutos de Orientación Familiar de los Colegios Mayores de Cultura Femenina.

Para 1955, el Colegio Mayor de Cultura Femenina de Antioquia, era una institución destinada a ofrecer a la mujer carreras universitarias de ciencias, letras, artes y estudios sociales, tendientes a formar a sus alumnas en grado eminente, formando en el conocimiento de las fuentes y en la práctica del trabajo científico.

Para éste año, la Institución comprendía las escuelas de: Bacteriología, Secretariado Comercial con sus secciones de Técnicas en Comercio y Comercio Superior, Delineantes de arquitectura, Biblioteconomía, Instituto de Orientación Familiar y la Sección de Bachillerato que comprendía desde primero hasta sexto año.

En 1967, Según acta Nº6, fue autorizada la compra de un edificio apropiado, con ello se buscaba recibir un mayor número de alumnas pues año tras años aumentan las solicitudes para las diferentes escuelas y se podrían abrir nuevas carreras que por falta de espacio no habían sido posibles.

El 16 de junio de 1969 fue adquirido por el Gobierno Nacional, el local que ocupaba la Facultad de Química de la Universidad de Antioquia, en el sector de Robledo, y fue entregado en 1970 a la Institucion Universitaria Colegio Mayor de Antioquia. Estas son las instalaciones en la cual funciona actualmente la Institución, en ella encontramos los artísticos murales de los maestros Pedro Nel Gómez y León Posada (quién fue profesor por muchos años en ésta Institución).

Desde el año 1970 hasta 1995, la Institución universitaria Colegio Mayor de Antioquia ocupó este edificio en calidad de comodato, luego el 6 de octubre de 1995 pasa a ser de su propiedad concedido por el Ministerio de Educación Nacional en cumplimento del Decreto 758 de 1988. Este acto se protocolizó con las firmas de la rectora de la Institución y la ministra de Educación Nacional María Emma Mejía Vélez.

En el año de 1971 se inicia la carrera de guías locales, la cual dio lugar a la escuela de administración Turística. Este programa era asistido directamente por la Corporación Nacional de Turismo.

En 1975 la Señora Teresa Santa Maria de González, entrega la Rectoría del Colegio Mayor de Antioquia a la Licenciada Lucia Duque de Vargas quien empieza sus labores el I1 de febrero del mismo año. A partir de la fecha la rectora elevó el nivel académico de carreras Medias a nivel universitario y en 1979 se crea el programa de Tecnología en Promoción Social.

Hasta este momento, los programas tuvieron el carácter de Educación Técnica Profesional. A partir de 1976, el Colegio Mayor de Antioquia adquiere el carácter de Institución Tecnológica y en 1980 recibe la denominación de Institución Universitaria, la cual tiene hasta el día de hoy.

En el año de 1999 la Doctora Lucia Duque de Vargas entregó la rectoría a la doctora Ana Lucia Hincapié Flórez mediante el decreto 1627 del 23 de agosto de 1999 del Ministerio de Educación Superior e inicia sus labores el 6 de septiembre del mismo año. En este mismo año se aprobó el primer posgrado de la institución (Especialización en Aseguramiento de la Calidad Microbiológica de Alimentos). De igual forma buscando mejorar la calidad educativa y oportunidades profesionales, se dio inicio al programa de Tecnología en Citohistologia, respondiendo a una necesidad explícita del sector de la salud.

También se ha trabajado arduamente en la modernización y sistematización de la biblioteca y en general de la Institución.